O diagnóstico era deficiência de CPS1, uma mutação rara do ciclo da ureia. O tratamento disponível era o transplante de fígado, mas o procedimento só seria possível quando a criança tivesse idade e estabilidade clínica suficientes — e, mesmo bem-sucedido, não garantiria desenvolvimento neurológico normal. 

Entre o diagnóstico e essa janela de tempo, havia um intervalo inteiro de risco.

A equipe do hospital desenvolveu uma terapia gênica in vivo criada especificamente para essa mutação: um editor de base entregue por nanopartículas lipídicas diretamente ao fígado. Do diagnóstico à primeira dose, o processo levou cerca de seis meses.

Da fabricação individualizada à entrega direta no organismo

A abordagem in vivo surgiu como alternativa às terapias ex vivo, nas quais as células do paciente são retiradas, modificadas geneticamente em laboratório sob condições rigorosas de fabricação e devolvidas ao paciente; um processo personalizado, demorado e caro, sem economia de escala. 

“Cada paciente, um produto diferente”, resume Bryan Strauss, pesquisador do Instituto Nacional de Terapia Gênica (Intergen). 

Já nas terapias in vivo, o componente terapêutico, um vetor viral ou uma nanopartícula lipídica, é entregue diretamente no organismo, e a modificação genética ocorre dentro do próprio paciente.

A entrega desse componente é o problema central dessas terapias. Os mais consolidados são os vírus adeno-associados (AAV), vírus modificados que carregam material genético até células específicas. 

Mais recentemente, as nanopartículas lipídicas (LNP), as mesmas plataformas das vacinas de mRNA contra a Covid-19, ganharam espaço como alternativa sintética, por serem mais fáceis de fabricar e permitirem redosagem. 

Ricardo Weinlich, pesquisador sênior do Einstein Hospital Israelita, aponta dois grandes desafios da terapia in vivo.

“O primeiro é a eficiência de você entregar na sua célula-alvo. O segundo é que você não atinja células que você não quer, o que chamamos de targeting”, explica Weinlich.

Adicionar genes e corrigir mutações

A abordagem in vivo não é nova. O Luxturna e o Zolgensma, primeiras terapias gênicas aprovadas no Brasil, já eram administrados diretamente no organismo, embora utilizassem adição gênica em vez de edição gênica. 

O que mudou foi a tecnologia de modificação: a nova geração de terapias não apenas entrega um gene funcional, mas pode corrigir diretamente o erro genético que causa a doença. 

Ferramentas como o CRISPR permitiram demonstrar que é possível editar genes dentro do corpo humano com níveis de precisão e segurança suficientes para iniciar aplicações clínicas.

“Com o CRISPR, não se está adicionando um gene”, resume Strauss. “Estamos literalmente corrigindo o defeito.”

Uma equação econômica ainda desfavorável

A diferença entre in vivo e ex vivo também é econômica. Nas terapias ex vivo, cada ciclo exige infraestrutura de fabricação individualizada: salas limpas, equipe especializada e cadeia de frio para um produto feito sob encomenda. 

Nas terapias in vivo, o mesmo lote pode servir a muitos pacientes, o que abre uma brecha para redução de custos, mas o preço ainda é proibitivo. Terapias baseadas em vetores virais chegam a custar entre US$ 1 milhão e US$ 4 milhões por dose. 

Para Weinlich, do Einstein, o custo é alto, mas a conta muda quando se compara a terapia gênica in vivo aos tratamentos já existentes.

“O que a gente deixa de fazer é calcular quanto custa esse paciente quando ele faz o tratamento normal. Você está curando esse paciente ou pelo menos mudando profundamente o curso da doença”, diz Weinlich.

Outro empecilho é a aprovação regulatória. Soares afirma que a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) enfrenta o desafio com poucos braços e ressalta que, por se tratar de conhecimento relativamente novo, é preciso capacitar o pessoal da agência. 

Ainda assim, ela estima que a aprovação provisória de alguma terapia produzida no Brasil possa ocorrer em dois a três anos. “Não adianta você fazer um investimento e depois não ter continuidade”, alerta a pesquisadora da Fiocruz. 

Para que isso se concretize, Soares defende que o setor privado brasileiro precisa entrar em campo. “Por mais que a gente na academia esteja envolvida, nós não somos fábrica. É importante pensar em empresas privadas brasileiras, e isso é fundamental para o desenvolvimento do complexo industrial da saúde.”

O Brasil na corrida das terapias gênicas

Em seu ritmo, o Brasil avança na área. Um estudo da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) aponta que o país é o 12º com mais estudos clínicos em terapia gênica no mundo e o primeiro entre os latino-americanos. 

Na Fiocruz Bahia, Milena Soares e outros pesquisadores desenvolvem terapia gênica para a sequela cardíaca da doença de Chagas, condição que afeta milhões de brasileiros. 

“A gente não está tratando a infecção em si, mas a doença cardíaca causada pela infecção pelo Trypanosoma cruzi“, diz Soares. 

Além do Chagas, o mesmo grupo pesquisa estratégias para eliminar reservatórios virais de HIV e do vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV), duas condições sem cura cujo tratamento atual é de manutenção indefinida.

Em janeiro deste ano, o Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) realizou a primeira infusão do GB221, produto de terapia gênica para atrofia muscular espinhal (AME) tipo 1, no âmbito do primeiro ensaio clínico em humanos desse produto no mundo, conduzido pela Fiocruz, com apoio do Ministério da Saúde, em parceria com a empresa norte-americana Gemma Biotherapeutics, detentora da tecnologia.

O avanço científico, no entanto, não resolve sozinho o problema do acesso. Há um obstáculo que vai além da regulação e da fabricação. Quando as vacinas de mRNA contra a Covid-19 foram lançadas, parte da população temia que o material genético alterasse o DNA humano (algo que não ocorre). 

“As vacinas foram acusadas de fazer alterações genéticas, por exemplo”, lembra Weinlich.

As terapias gênicas fazem exatamente o que as vacinas foram acusadas de fazer e precisarão de uma sociedade preparada para isso. 

O pesquisador do Einstein argumenta que é necessário ter a sociedade ao lado da ciência, de modo que ela compreenda os benefícios que as terapias gênicas in vivo de fato trarão à saúde da população. “Senão vai ser uma tecnologia morta”, afirma. 

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