“Encontramos dois padrões em locais diferentes do genoma, um com excesso, e outro com falta de metilação”, relata a biomédica e pesquisadora Mariana Maschietto, do Centro Boldrini, em Campinas (SP), que coordenou o trabalho. As duas modificações resultaram, por mecanismos diferentes, na aceleração do crescimento do tumor.

A metilação é um dos tipos de modificação epigenética do genoma, que são capazes de alterar a atividade dos genes sem mudar as letras do material genético. Segundo Maschietto, ela faz com que cada célula ligue ou desligue os genes de acordo com a necessidade.

Isso é especialmente importante durante o desenvolvimento do feto, quando as células estão se diferenciando, e durante o estirão de crescimento na adolescência. Elas também permitem que as células adultas se adaptem às mudanças do ambiente. “Os genes, por si só, não têm essa plasticidade”, ressalta a pesquisadora.

De acordo com o artigo, a metilação em excesso estava concentrada nas regiões reguladoras de certos genes que contribuem para  a formação dos ossos. Assim, sua atividade diminuiu, fazendo com que o tumor crescesse mais rapidamente.

Outro gene afetado ajuda a corrigir falhas na duplicação do DNA que acontece na divisão celular. Com a metilação acima do normal, muitos erros de cópia deixam de ser eliminados, e um número maior de mutações aparece no genoma. Algumas dessas alterações podem contribuir para o câncer e acelerar seu crescimento.

“O excesso de metilação está relacionado com o aumento na atividade do gene DNMT3B”, explica Maschietto. Esse gene produz uma enzima que geralmente aparecem em maior quantidade nos osteossarcomas e é responsável pela metilação das regiões reguladoras desses genes.

Padrão difuso

Os pesquisadores perceberam que um segundo padrão modificado de metilação — nesse caso, com menos etiquetas do que o normal — estava espalhado por todo o genoma.

“Quando essa sinalização dispersa diminui de maneira global, o genoma, que normalmente fica compactado, se desenrola, o que facilita a expressão de genes que aceleram o ciclo celular”, explica Mariana Brait, pesquisadora da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, e gerente sênior de pesquisa do A.C.Camargo Cancer Center, que trabalha com metilação em câncer e não participou do estudo.

“Na prática, isso acelera a divisão celular e o crescimento do tumor, tornando o genoma instável”, acrescenta Maschietto. Isso acontece porque diminui a atividade de outro gene, chamado TET1.  Esse gene inicia uma cadeia de reações que resulta na retirada da metilação desses trechos de DNA.

De acordo com a pesquisadora, um dos pontos fortes do estudo foi ter comparado os tecidos com osteossarcoma com tecidos de pacientes sem a doença.

“É muito difícil conseguir tecido ósseo de pacientes normais, por isso foi utilizado tecido de pacientes com outros tipos de câncer”, explica Coelho. Essas amostras foram extraídas por meio de biópsias para verificar se os ossos estavam comprometidos.

Para Coelho, uma limitação do estudo foi não ter estudado o gene APOBEC, que quando é metilado em excesso em sua região reguladora também causa instabilidade genômica, erros de reparo e acúmulo de mutações.

Epigenética e desenvolvimento

Em adultos, as mutações se acumulam ao longo de décadas de exposição a fatores cancerígenos que alteram o DNA. Contudo, em crianças e adolescentes, os mecanismos epigenéticos predominam. “Ao contrário das mutações nos genes, que uma vez que acontecem são fixadas, as falhas na epigenética podem ser reversíveis e se adaptar a um estímulo, e depois voltar ao normal quando ele desaparece”, explica Brait.

“A epigenética é a principal abordagem para desenvolver tratamento e diagnóstico de câncer infantil”, argumenta Maschietto. Muitos tumores pediátricos já são classificados com base em padrões de metilação, especialmente em centros especializados.

Com isso, é possível identificar tumores que antes não eram diagnosticados. “O conhecimento desses mecanismos também serve de base para o desenvolvimento de novas drogas que agem na metilação”, diz Maschietto.

“Drogas desse tipo já são usadas em tumores do sangue”, acrescenta Brait. No entanto, essas drogas ainda não funcionam tão bem em tumores sólidos.

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