O Nobel de Medicina de 2025, anunciado na segunda-feira (06/10) reconheceu pesquisas que desvendaram mecanismos do sistema imunológico. 

A láurea foi concedida aos imunologistas Mary Brunkow, 63 anos, e Frederick Ramsdell, 64, ambos dos Estados Unidos, e Shimon Sakaguchi, 74, do Japão. Os três vão compartilhar (em partes iguais) a premiação no valor de 11 milhões de coroas suecas (cerca de R$ 6,2 milhões). Além disso, cada um receberá um diploma e uma medalha de ouro.

A cerimônia de entrega está prevista para 10 de dezembro, aniversário da morte do químico sueco Alfred Nobel (1833-1896), inventor da dinamite e que, em testamento, destinou parte de sua fortuna para premiar pessoas que, de alguma forma, contribuíram para trazer algum benefício à humanidade.

Tolerância imune periférica

Basicamente, os três cientistas mostraram – em pesquisas publicadas entre 1995 e 2003 – como o organismo evita atacar a si mesmo. É como se o sistema imunológico dissesse: “se não me regular, eu vou atacar”.

Eles impulsionaram linhas de pesquisa que revelaram a função dos chamados linfócitos T reguladores (Treg) – células do sistema imune que suprimem a resposta inflamatória e desativam outras células T capazes de atacar o próprio corpo. 

“Os achados publicados por esses pesquisadores foram decisivos para a nossa compreensão de como o sistema de defesa funciona e por que nem todas as pessoas desenvolvem doenças autoimunes graves”, declarou Olle Kämpe, presidente do comitê Nobel, em um comunicado de imprensa. 

O comunicado oficial da Assembleia do Instituto Karolinska destaca que as descobertas lançaram as bases para um novo campo de pesquisa, dedicado a investigar a chamada tolerância imune periférica. 

Trata-se de um dos mecanismos responsáveis por controlar a ação de linfócitos T efetores – um tipo específico de linfócito que combate ativamente os agentes infecciosos. A tolerância periférica, porém, só começou a ser desvendada em meados dos anos 1990, pelo japonês Shimon Sakaguchi.

Até então, já se sabia desde a década de 1980 que, após serem produzidas no interior dos ossos, uma parte das células de ataque (os linfócitos T efetores) passam por um processo de seleção no timo.

Nesta glândula, localizada na parte mais alta do peito, são identificados e eliminados exatamente os linfócitos T capazes de reconhecer proteínas do próprio organismo, gerando resposta autoimune. 

Ocorre que esse primeiro mecanismo de controle, conhecido desde os anos 1980 e batizado de tolerância imune central, não é infalível: alguns linfócitos T efetores “burlam” a triagem do timo, levando ao desenvolvimento de doenças autoimunes.  

Por muito tempo, cientistas se perguntaram por que o sistema imunológico não se volta contra o próprio corpo com mais frequência – uma vez que há células T que escapam desse “processo seletivo” no timo.  

Mary Brunkow fala em coletiva de imprensa realizada no Instituto de Biologia de Sistemas (ISB) após o anúncio do Prêmio Nobel, em 7 de outubro de 2025 | Imagem: Alex Garland/ISB

O professor Shimon Sakaguchi durante coletiva de imprensa na Universidade de Osaka, após o anúncio de seu Prêmio Nobel, em 6 de outubro de 2025 | Foto: Universidade de Osaka

Fred Ramsdell em laboratório, 2015 | Foto: Fredramsdell, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

Tudo levava a crer que o sistema imunológico contava com um segundo mecanismo para frear linfócitos T fora de controle. Alguns pesquisadores trabalharam com a possibilidade de haver o que chamaram de “células supressoras”, isto é, linfócitos T encarregados de aniquilar linfócitos efetores que escapam do timo. 

No entanto, quando se constatou que algumas das evidências a favor da hipótese das células supressoras eram falsas, esse campo de investigação perdeu força e prestígio dentro da comunidade científica. 

Sakaguchi, contudo, seguiu na direção contrária. No Instituto de Pesquisa do Centro de Câncer Aichi, em Nagoia, no Japão, realizou experimentos com camundongos a fim de compreender a função do timo no controle do sistema imune.

A função do gene Foxp3

Inspirado por um experimento anterior, cujos autores removeram cirurgicamente o timo de camundongos recém-nascidos, Sakaguchi isolou linfócitos T que haviam amadurecido em camundongos geneticamente idênticos, e as injetou em camundongos sem timo. 

Isso teve um efeito surpreendente: parecia mesmo haver células T capazes de proteger os roedores de doenças autoimunes.

Este e outros resultados semelhantes convenceram o pesquisador japonês de que, entre os linfócitos T, deveria existir um tipo específico, que atuasse como “guarda” ou “vigilante”, acalmando outras células T e as mantendo sob controle. 

Em 1995, Sakaguchi conseguiu isolar um pequeno subconjunto de linfócitos T que expressavam uma proteína chamada CD25 e demonstrou que, quando essas células T eram removidas, os camundongos passavam a desenvolver doenças autoimunes graves. 

Esse achado foi a primeira evidência direta da existência dos linfócitos T reguladores. 

Brunkow e Ramsdell descobriram que os camundongos tinham uma mutação em um gene que chamaram de Foxp3. Também demonstraram que mutações no equivalente humano desse gene causam uma doença autoimune grave, a síndrome da imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao cromossomo X (Ipex), mais comum em meninos. 

Dois anos depois, Sakaguchi conseguiu relacionar suas descobertas com as de Brunkow e Ramsdell. Ele provou que o gene Foxp3 “governa” o desenvolvimento das células que havia identificado em 1995 – os linfócitos T reguladores. 

Os achados dos três pesquisadores – somados aos de outros cientistas – ajudaram a estimular, nas últimas décadas, a busca por novos tratamentos contra câncer e doenças autoimunes. 

É o caso, por exemplo, dos medicamentos inibidores de checkpoint – um tipo de imunoterapia que procura diminuir a ação dos linfócitos T reguladores, possibilitando que o sistema imune ataque células tumorais de forma mais eficiente. 

Saiba mais sobre as células T reguladoras (Treg)

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Eles inseriram o gene do receptor CAR (chimeric antigen receptor), que reconhece o tumor e ativa a resposta imune, em três tipos de células do sistema imunológico retiradas do sangue dos animais: linfócitos T, macrófagos e células NK (Natural Killers).

O estudo foi publicado em 18 de fevereiro na revista Cell.

Além do CAR, que reconhece o tumor e desencadeia a resposta imune, os pesquisadores introduziram um segundo gene, responsável pela produção de citocina, uma substância que estimula a inflamação e potencializa a ação das células imunes. Em seguida, as células modificadas foram reinseridas na corrente sanguínea dos próprios animais.

A abordagem se assemelha à terapia CAR-T, já aprovada para o tratamento de cânceres hematológicos, como linfomas, alguns tipos de leucemia e mieloma múltiplo. No entanto, a CAR-T apresenta limitações para o tratamento de tumores sólidos.

“Sem a citocina, as células imunes com o receptor CAR tiveram pouco efeito sobre o tumor: aumentaram ligeiramente a sobrevida dos camundongos, mas não os curaram”, escreveram os autores do estudo.

Desenvolvimento de novas terapias

Os pesquisadores sugerem que as terapias CAR-NK e CAR-macrófagos são alternativas promissoras aos linfócitos T modificados, pois apresentam menor risco de inflamação excessiva, um dos desafios da terapia CAR-T (saiba mais sobre terapias com células CAR-NK).

A bióloga molecular Erica Heipertz, da empresa norte-americana de biotecnologia Thermo Fisher Scientific, que não participou do estudo, também acredita no potencial da terapia CAR-NK.

Segundo ela, esse tipo de célula é especialmente seguro e não causou efeitos colaterais graves em ensaios clínicos com humanos, mesmo quando derivado de doadores – algo que não ocorre com a terapia CAR-T.

“As células NK podem ser mais uma opção para tumores do sangue ou, talvez, até para tratar tumores sólidos”, afirmou Heipertz ao site da empresa.

Diferencial

Outro diferencial do estudo foi o uso de camundongos com sistema imunológico intacto. Normalmente, pesquisas desse tipo são conduzidas em animais com o sistema imune suprimido, o que limita a compreensão das interações entre tumor e sistema imunológico.

Além de testar a eficácia dos diferentes tipos de células, os pesquisadores detalharam seus mecanismos de ação, o que pode auxiliar no desenvolvimento de novas terapias. Os linfócitos T modificados foram os que mais infiltraram o tumor, mas se acumularam menos sobre ele em comparação com as células NK e os macrófagos.

Os resultados reforçam a necessidade de explorar diferentes estratégias de engenharia genética para enfrentar tumores sólidos. “Entender as vantagens e limitações de diferentes células do sistema imune é crucial para desenvolver as próximas gerações de imunoterapias celulares”, concluem os pesquisadores.

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