Didaticamente, o DM é classificado em tipo 1 (DM1), com componente autoimune, e tipo 2 (DM2), de herança genética e associada a fatores de risco bem conhecidos, como idade, obesidade e sedentarismo. 

A doença renal do diabetes (DRD) é uma das complicações crônicas do DM, fazendo parte do espectro do acometimento sistêmico desta doença juntamente com alterações da visão e da circulação, neuropatia e eventos cárdio-cerebrovasculares. 

O diagnóstico laboratorial da DRD – principal causa de necessidade de terapia substitutiva da função renal no mundo – está fundamentado na avaliação da redução da taxa de filtração glomerular e na presença de albuminúria, os quais indicam problemas renais. 

Dessa forma, o desenvolvimento de terapias que evitem a progressão da DRD para estágios mais avançados é de suma importância para reduzir o impacto da morbimortalidade desta doença. 

Dentre as terapias disponíveis atualmente, destacam-se medidas não-farmacológicas, como a incorporação de hábitos de vida saudáveis, e medidas farmacológicas, que buscam o controle da glicemia, da albuminúria, da pressão arterial e da dislipidemia (desequilíbrio nos níveis de gordura no sangue).

Os pilares da terapia farmacológica para a DRD contemplam suas bases patofisiológicas, tendo como alvo o controle das disfunções metabólicas, hemodinâmicas e inflamatórias. 

Essa terapia inclui a combinação dos bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), inibidores do co-transporte sódio-glicose-2 (iSGLT2), os agonistas do glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e antagonistas dos receptores mineralocorticoides. 

Esse arsenal terapêutico farmacológico e não-farmacológico contribui substancialmente para mitigar a progressão da DRD e reduzir outras complicações, particularmente os eventos cárdio-cerebrovasculares. 

Numericamente, nos pacientes com DRD que utilizam os bloqueadores do SRAA e iSGLT2, a queda anual da taxa de filtração glomerular reduz de aproximadamente 10 ml/min/1,73 m² para 2-3 ml/min/1,73 m². No entanto, esta redução persiste ainda em valores superiores quando comparados à redução da população geral acima de 40 anos (~ 0,7-0,9 ml/min/1,73 m²). 

Novas terapias

Nesse cenário, novas terapias são necessárias para diminuir o impacto do DM em diversos órgãos e melhorar a qualidade de vida de pacientes acometidos por esta doença. 

Para o DM1, pesquisas envolvendo a diferenciação de células em embrionárias e em pancreáticas humanas estabeleceram as bases científicas para estudos mais recentes, utilizando fibroblastos autólogos reprogramados para se diferenciarem em células produtoras de insulina, com resultados iniciais promissores. 

O potencial terapêutico das células derivadas da medula óssea, incluindo hematopoiéticas e mesenquimais, tem sido avaliado em relação ao seu rico secretoma (conjunto de proteínas e moléculas secretadas pela superfície celular) e ao impacto na modulação das vias desreguladas do DM. 

No entanto, as análises dos desfechos de segurança e eficácia da terapia celular para o DM1, principalmente a longo prazo, estão ainda em fase inicial. Outra abordagem inclui o uso de ilhotas pancreáticas de doadores falecidos para restaurar o pool de células produtoras de insulina. 

Vários avanços já foram documentados, como adequação do número de ilhotas, seu encapsulamento para mitigar o efeito do sistema imunológico e a avaliação de diversos sítios para sua infusão, dentre outros. 

Por outro lado, o tratamento do DM1 tem sido amplamente refinado com o uso de esquemas eficazes de insulina de longa ação combinada com insulinas de ação rápida ou ultrarrápida e contagem de carboidratos, além da disponibilidade do uso da bomba de insulina. 

A verificação em tempo real dos valores glicêmicos tem adicionado maiores segurança e eficácia ao controle da glicemia, ao mesmo tempo em que permitem a individualização do tratamento. 

Outras inovações tecnológicas incluem a administração semanal de insulina e o uso do sistema automatizado de infusão de insulina, também conhecido por “pâncreas artificial”, o que permite a liberação da dose ideal de insulina para o controle glicêmico.

No caso de pacientes com DM2, existe inicialmente uma resistência à ação da insulina, e antidiabéticos são administrados por via oral ou via subcutânea. Numa fase mais avançada da doença, o esquema terapêutico para esses pacientes passa a incluir insulina. 

Em relação às terapias celulares para pacientes com DM2, em particular com células-tronco mesenquimais, grandes desafios ainda necessitam ser superados. 

Essas células podem ser obtidas de diversas fontes, como medula óssea, tecido adiposo e cordão umbilical, dentre outros. No entanto, pacientes com DM2 geralmente têm idade mais avançada do que os pacientes com DM1, e apresentam múltiplas comorbidades quando a DRD é diagnosticada. 

Dessa forma, as propriedades biológicas das células-tronco mesenquimais podem encontrar-se reduzidas, limitando seu potencial terapêutico na prática clínica. Além disso, a hiperglicemia crônica promove alterações gênicas, estruturais e funcionais no nicho das células-tronco mesenquimais, comprometendo ainda mais seu potencial terapêutico. 

No entanto, as células-tronco mesenquimais são desprovidas de antígenos classe II do sistema HLA (human leukocyte antigens), permitindo que elas sejam “imuno-privilegiadas” e não sejam rejeitadas quando obtidas de outro indivíduo saudável, além de não se diferenciarem significativamente em outros tipos celulares quando infundidas. 

Bancos celulares

Essas particularidades abrem a perspectiva da criação de bancos de células-tronco mesequimais, as quais poderão ser utilizadas para tratamento de diversas doenças de forma “off-the-shelf”. 

Estudos iniciais com essas células em pacientes com DRD e DM2 demonstraram segurança e eficácia para preservação da função renal. No entanto, vários aspectos têm sido debatidos na literatura, como os números ideais de células e infusões, o intervalo das infusões e via de administração. 

A padronização do uso dessas células por meio de diretrizes tem permitido a comparação adequada entre os estudos e a normatização da análise dos desfechos de segurança e eficácia. 

Sendo assim, não apenas parâmetros de infecção e estabilidade cromossômica são analisados, como também sua caracterização, por meio de imunofenotipagem, diferenciação e potência. 

Além disso, o potencial das células-tronco mesenquimais pode ser incrementado pelo condicionamento pré-infusão, incluindo condições reduzidas de oxigênio (hipóxia), medicamentos, fatores de crescimento e transfecção gênica. 

O uso do secretoma dessas células (exossomos e microvesículas) também tem sido explorado no cenário do DM e DRD.   

Nosso grupo de pesquisa no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein tem investigado o potencial terapêutico das células-tronco mesenquimais e de medicações comumente utilizadas em pacientes com DM2 (empagliflozina e semaglutida) por meio da compreensão da modulação das vias de sinalização de inflamação, estresse oxidativo, morte celular e autofagia.

Para isso, utilizamos um modelo de camundongos geneticamente modificados de DM2 e obesidade, que apresentam alterações estruturais e funcionais renais semelhantes a seres humanos, o que os torna o modelo ideal para avaliação da segurança e eficácia de novas terapias. 

Dessa forma, o entendimento biológico da modulação das vias de sinalização que se encontram desreguladas no DM2 e obesidade, com o uso da terapia multialvo, permitirá o avanço dos estudos em seres humanos no cenário da pesquisa pré-clínica. 

Assim, essa plataforma de pesquisa corrobora a importância dos estudos do tipo bancada-paciente-bancada para a definição da melhor abordagem terapêutica para doenças complexas e multifacetadas como DM e DRD.

Érika Bevilaqua Rangel é médica, mestre e doutora em nefrologia e professora do Programa de Pós-Graduação do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, onde realiza pesquisas com células-tronco e coordena o Núcleo de Inteligência Einstein (NIE), criado para gerar informações claras e confiáveis sobre a covid-19 para profissionais da saúde e população. Coordenadora do Departamento de Fisiologia e Fisiopatologia Renal da Sociedade Brasileira de Nefrologia, é também professora adjunta de Nefrologia na Faculdade de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Os artigos opinativos não refletem necessariamente a visão do Science Arena e do Hospital Israelita Albert Einstein

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Eles inseriram o gene do receptor CAR (chimeric antigen receptor), que reconhece o tumor e ativa a resposta imune, em três tipos de células do sistema imunológico retiradas do sangue dos animais: linfócitos T, macrófagos e células NK (Natural Killers).

O estudo foi publicado em 18 de fevereiro na revista Cell.

Além do CAR, que reconhece o tumor e desencadeia a resposta imune, os pesquisadores introduziram um segundo gene, responsável pela produção de citocina, uma substância que estimula a inflamação e potencializa a ação das células imunes. Em seguida, as células modificadas foram reinseridas na corrente sanguínea dos próprios animais.

A abordagem se assemelha à terapia CAR-T, já aprovada para o tratamento de cânceres hematológicos, como linfomas, alguns tipos de leucemia e mieloma múltiplo. No entanto, a CAR-T apresenta limitações para o tratamento de tumores sólidos.

“Sem a citocina, as células imunes com o receptor CAR tiveram pouco efeito sobre o tumor: aumentaram ligeiramente a sobrevida dos camundongos, mas não os curaram”, escreveram os autores do estudo.

Desenvolvimento de novas terapias

Os pesquisadores sugerem que as terapias CAR-NK e CAR-macrófagos são alternativas promissoras aos linfócitos T modificados, pois apresentam menor risco de inflamação excessiva, um dos desafios da terapia CAR-T (saiba mais sobre terapias com células CAR-NK).

A bióloga molecular Erica Heipertz, da empresa norte-americana de biotecnologia Thermo Fisher Scientific, que não participou do estudo, também acredita no potencial da terapia CAR-NK.

Segundo ela, esse tipo de célula é especialmente seguro e não causou efeitos colaterais graves em ensaios clínicos com humanos, mesmo quando derivado de doadores – algo que não ocorre com a terapia CAR-T.

“As células NK podem ser mais uma opção para tumores do sangue ou, talvez, até para tratar tumores sólidos”, afirmou Heipertz ao site da empresa.

Diferencial

Outro diferencial do estudo foi o uso de camundongos com sistema imunológico intacto. Normalmente, pesquisas desse tipo são conduzidas em animais com o sistema imune suprimido, o que limita a compreensão das interações entre tumor e sistema imunológico.

Além de testar a eficácia dos diferentes tipos de células, os pesquisadores detalharam seus mecanismos de ação, o que pode auxiliar no desenvolvimento de novas terapias. Os linfócitos T modificados foram os que mais infiltraram o tumor, mas se acumularam menos sobre ele em comparação com as células NK e os macrófagos.

Os resultados reforçam a necessidade de explorar diferentes estratégias de engenharia genética para enfrentar tumores sólidos. “Entender as vantagens e limitações de diferentes células do sistema imune é crucial para desenvolver as próximas gerações de imunoterapias celulares”, concluem os pesquisadores.

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A apresentação será feita pela bióloga Juliana Godoy, doutora em biologia celular e estrutural pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), com período sanduíche nas universidades de Indiana e Purdure, nos Estados Unidos. Especialista em terapia celular, Godoy atualmente é pesquisadora do CCTA e coordena o curso de pós-graduação em Terapia Celular/Gênica do Einstein.

Entre os projetos conduzidos pela pesquisadora, destaca-se um estudo sobre o uso de células-tronco mesenquimais (aquelas capazes de migrar e invadir tecidos) de líquido amniótico para uso clínico como terapia de células-tronco transamnióticas em pacientes com gastrosquise — malformação congênita que acontece quando a parede abdominal do bebê se abre, fazendo com que o intestino saia para fora.

Também conhecida como TRASCET (transamniotic stem cell therapy), a alternativa terapêutica estudada por Godoy e sua equipe busca corrigir anomalias congênitas em estágios iniciais, diretamente no ambiente uterino, reduzindo assim os riscos e ampliando as possibilidades de tratamento precoce.

A mediação ficará a cargo da bióloga Renata Parca, especialista em vigilância sanitária da Gerência de Sangue, Tecidos, Células, Órgãos e Produtos de Terapias Avançadas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Terapias avançadas e o CCTA

Sediado no Hospital Israelita Albert Einstein desde o início de 2024, o Centro de Competência Embrapii Einstein em Terapias Avançadas (CCTA) tem a finalidade de avançar no estudo de terapias avançadas para tratamentos inovadores contra doenças ainda sem terapias resolutivas.

O principal objetivo é desenvolver pesquisas que buscam soluções de fronteira a partir da potencialização ou modificação da atuação de células humanas. O CCTA recebeu aporte de R$ 15 milhões da Empresa Brasileira de Pesquisa e Inovação Industrial (Embrapii), provenientes do Ministério da Saúde, e mais R$ 15 milhões da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

O desenvolvimento de terapias avançadas inclui a criação de produtos biológicos terapêuticos a partir de células e tecidos humanos fabricados ou reformulados artificialmente, ou baseados em DNA recombinante. O objetivo é reparar, adicionar, substituir ou remover uma sequência genética ou modificar a expressão de um gene, de acordo com informações da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

O CCTA busca atuar como uma plataforma de pesquisa básica e aplicada, capaz de gerar conhecimento sobre doenças ainda sem terapias satisfatórias, como vários tipos de câncer.

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Liderado pelo cirurgião pediátrico brasileiro Dario Fauza, professor associado da Faculdade de Medicina da Universidade Harvard, nos Estados Unidos, o evento on-line apresentará o estado da arte dessa tecnologia pioneira, desenvolvida com o objetivo de tratar doenças congênitas antes do nascimento.

A terapia com células-tronco transamniótica, também conhecida como TRASCET (transamniotic stem cell therapy), busca corrigir anomalias congênitas em estágios iniciais, diretamente no ambiente uterino, reduzindo assim os riscos e ampliando as possibilidades de tratamento precoce.

Sobre os palestrantes

Dario Fauza, um dos mais destacados especialistas no campo da cirurgia fetal e um dos pioneiros da terapia com células-tronco transamniótica, compartilhará sua experiência acumulada ao longo de anos de pesquisa e prática clínica no Boston Children’s Hospital.

O webinar será moderado por Juliana Aparecida Preto de Godoy, especialista em terapia celular do Hospital Israelita Albert Einstein e pesquisadora do CCTA. Doutora em Biologia Celular e Estrutural pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Godoy atua em projetos na área de terapia celular, reprogramação genética de células-tronco, pesquisa translacional e edição de genes usando a técnica Crispr-Cas9.

Interessados em acompanhar a discussão e entender o impacto potencial desta terapia na medicina fetal podem se inscrever gratuitamente no link (CLIQUE AQUI).

Realização: Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein.

Apoio:

• Empresa Brasileira de Pesquisa e Inovação Industrial (Embrapii);
• Sistema Único de Saúde (SUS);
• Ministério da Saúde;
• Governo Federal;
• Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

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