Publicado em agosto passado no The New England Journal of Medicine, o ensaio clínico NEO-MINDSET avaliou a monoterapia com inibidor de receptores P2Y12 em comparação com a terapia antiplaquetária dupla (DAPT) em pacientes com síndrome coronariana aguda submetidos a stents de nova geração.

A monoterapia com inibidor de P2Y12 utiliza apenas um medicamento para inibir a função das plaquetas e tem menor potencial de induzir sangramentos. O tratamento padrão – DAPT, associa um inibidor de P2Y12 à aspirina, promovendo uma ação antiplaquetária mais intensa, mas elevando o risco de hemorragias. 

“O NEO-MINDSET mostrou que suspender a aspirina logo após o infarto aumenta o risco de novos eventos cardíacos, reforçando a necessidade de mantê-la por pelo menos um mês”, explica Lemos, que também é professor livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP) e doutor em ciências pela Universidade Erasmus, na Holanda. 

O estudo – que contou com apoio do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (PROADI-SUS) – envolveu 50 centros de pesquisa em diversos estados do país e incluiu 3.400 pacientes.

Foi conduzido com metodologia robusta: randomizado e com avaliação cega dos desfechos, para verificar se a monoterapia com inibidor de P2Y12 seria não-inferior em eficácia e superior em segurança em comparação à DAPT tradicional.

Reconhecido por sua atuação em intervenções cardíacas minimamente invasivas, Pedro Lemos conversou com a reportagem do Science Arena sobre os meandros do estudo e os desafios de reunir milhares de pacientes e dezenas de centros brasileiros.  

Na entrevista a seguir, o cardiologista também detalha os processos logísticos e científicos de coordenar um ensaio clínico tão complexo e garantir qualidade, padronização e integridade em todas as etapas do estudo.

Science Arena: Quais foram os principais desafios logísticos e científicos para coordenar um estudo multicêntrico dessa magnitude?

Pedro Alves Lemos Neto – Um estudo dessa natureza só é possível se for multicêntrico. Nenhuma instituição isolada conseguiria o volume necessário de pacientes em tempo razoável. É importante ressaltar que, além disso, o caráter multicêntrico de um estudo aumenta a sua representatividade, que não fica limitada a um único perfil populacional. 

O Brasil é extremamente heterogêneo, então quanto mais centros participam, mais os resultados refletem a realidade nacional. Isso traz desafios enormes. É preciso coordenar protocolos, padrões de qualidade e ações regulatórias em cerca de 50 centros simultaneamente. 

No Einstein, a pesquisa é um pilar estruturado. O hospital organizou o estudo por meio da Academic Research Organization (ARO), divisão dedicada exclusivamente a pesquisas clínicas. Temos médicos, enfermeiros e coordenadores contratados para cuidar de todas as etapas, da coleta de dados aos processos éticos e regulatórios, passando pelo envio e controle das medicações, de forma padronizada e profissional.

Como foi possível garantir que essa padronização se mantivesse entre tantos centros e dados diferentes?

Com várias frentes. Primeiro, rigor científico absoluto no desenho metodológico. Depois, uma estrutura operacional que acompanha cada etapa do processo – desde a aprovação ética até o monitoramento contínuo dos dados. 

A ARO criou uma base online exclusiva, padronizando o vocabulário usado pelos centros. Muitas vezes, dois hospitais registram a mesma informação de formas diferentes e isso precisa ser uniformizado antes da análise. 

Também há auditorias presenciais, com equipes do Einstein que visitam os centros e verificam 100% dos dados incluídos. Além disso, há comitês independentes, que garantem a integridade e a segurança do estudo sem interferência dos pesquisadores.

De que forma o estudo foi desenhado para contemplar a heterogeneidade da população brasileira?

Tivemos centros em múltiplos estados do Brasil, o que trouxe diversidade geográfica e demográfica. Durante toda a condução, o Einstein manteve contato constante com os centros, oferecendo suporte, reposição de medicamentos e ajustes de protocolo.

Como os infartos podem ocorrer a qualquer hora, o sistema de inclusão funcionou 24 horas por dia, sete dias por semana. 

Foram incluídos 3.400 pacientes, número calculado estatisticamente para garantir poder suficiente à análise e minimizar erros, tanto o de enxergar uma diferença inexistente (erro tipo I) quanto o de não enxergar uma diferença que existe (erro tipo II).

Como o NEO-MINDSET abordou a diversidade étnica, racial e socioeconômica da população brasileira?

O estudo procurou refletir o dia a dia dos centros. Tivemos uma distribuição geográfica ampla e, consequentemente, uma diversidade natural de pacientes. 

Como evitar vieses entre centros de tamanhos e capacidades diferentes?

Existem dois tipos de desenho. O “competitivo”, em que cada centro inclui o máximo possível de pacientes, e o “distributivo”, em que todos precisam incluir o mesmo número de participantes. 

Optamos pelo modelo competitivo, pois ele acelera o recrutamento. As instituições maiores naturalmente incluíram mais, mas isso reflete o tamanho real de suas populações. 

Para evitar vieses, controlamos o percentual de pacientes incluídos em relação ao total atendido por cada hospital. No fim, cerca de 70% dos pacientes elegíveis foram incluídos, um número excelente em termos de representatividade. 

Qual é a importância de estudos como esse, que revisitam protocolos já conhecidos, dentro de programas como o PROADI-SUS?

A boa medicina é baseada em evidências. Claro que o raciocínio clínico e a experiência são a base da prática médica, mas as decisões devem se apoiar em dados robustos. 

O PROADI-SUS é fundamental nesse sentido. Ele permite gerar evidências dentro do Sistema Único de Saúde, com tecnologias disponíveis no país e perguntas relevantes à nossa realidade.

O infarto é uma doença universal, mas precisamos entender como os resultados se aplicam ao contexto brasileiro. 

O NEO-MINDSET cumpre exatamente esse papel ao incluir 3.400 pacientes e mostrar, com evidências sólidas, que o tratamento continua eficaz e seguro.

Há outros exemplos de estudos dentro do PROADI-SUS que também tenham gerado impacto semelhante?

Sim. O PROADI-SUS é relativamente jovem, mas já tem papel central na construção de evidências no país. O estudo RIVER, feito no Hospital do Coração (HCor), é um exemplo importante. No Einstein, temos dois estudos em andamento que devem apresentar resultados no próximo ano, envolvendo milhares de pacientes hipertensos. 

Eles investigam qual é o nível ideal de pressão arterial para tratamento, uma pergunta simples, mas com enorme relevância clínica e impacto em políticas públicas.

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Batizado de OrganoPlate 2-lane-48 UF, o equipamento replica a circulação sanguínea da artéria coronária, responsável por irrigar o músculo cardíaco, utilizando microcanais revestidos com células humanas. 

O sistema foi criado pela Mimetas, startup holandesa de biotecnologia com subsidiárias nos Estados Unidos e no Japão, em parceria com a Universidade de Leiden – e descrito em artigo publicado no periódico Lab on a Chip. 

Ao dispensar bombas convencionais, o fluxo do “sangue artificial” é gerado por uma base motorizada que balança o chip de um lado para o outro. 

“Essa plataforma oferece melhor controle de fluxo, escalabilidade e compatibilidade com automação de laboratório, sendo uma ferramenta valiosa para a descoberta de medicamentos”, sugerem os autores do estudo. 

Formato compacto, função complexa 

O dispositivo tem o tamanho de uma placa de 8 por 12 centímetros e abriga 48 chips, cada um com um canal microscópico recoberto por culturas de células endoteliais (que revestem o interior das artérias) e células musculares lisas (que regulam a contração dos vasos). Juntas, essas células replicam com fidelidade as funções fisiológicas dos vasos sanguíneos. 

O fluxo unidirecional levou à formação de células endoteliais alongadas e musculares relaxadas – características de vasos funcionais.  

Já o fluxo bidirecional produziu células com padrões típicos de disfunções vasculares e inflamações, sugerindo que o modelo pode ser utilizado para estudar inflamação endotelial e outras alterações patológicas. 

Uma resposta à estagnação na inovação cardiovascular 

Apesar de as doenças cardiovasculares continuarem sendo a principal causa de morte global, o desenvolvimento de novos medicamentos vem desacelerando.  

Um dos entraves é a baixa previsibilidade de modelos animais, como camundongos, em relação à resposta humana. Além disso, os custos são um fator limitante.  

Segundo relatório da The Economist Intelligence Unit publicado em 2024, o preço médio para levar uma nova droga ao mercado subiu de US$ 1,1 bilhão para US$ 4,4 bilhões em 20 anos, com taxas de fracasso de até 90% nos ensaios clínicos. 

“Esse dispositivo representa um grande passo em direção a modelos escaláveis e relevantes para a pesquisa em doenças cardiovasculares”, afirmou Lenie van den Broek, coautora da pesquisa e diretora de Descoberta Biológica da Mimetas, em nota divulgada pela empresa.  

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Apesar de rara (acomete 1 em cada 500 adultos), a doença pode ser bastante grave, uma vez que aumenta o risco de insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC) e parada cardíaca. Medicamentos e tratamentos ajudam a reduzir os sintomas, mas os avanços para a cura ainda são poucos.

Um artigo de revisão publicado no final do ano passado no Canadian Journal of Cardiology sugere que, a despeito dos avanços recentes, a aplicação de terapias gênicas para tratar cardiomiopatia hipertrófica ainda é muito incipiente, encontrando-se em fase de desenvolvimento inicial.

O trabalho ainda recomenda que, uma vez concretizadas as promessas da terapia gênica, o esforço científico deve se concentrar na ampliação do acesso ético e equitativo a este tipo de tratamento.

De acordo com os autores do estudo, as principais terapias disponíveis para cardiomiopatia hipertrófica são intervenções no estilo de vida do paciente, terapias médicas e procedimentos de intervenção – entre eles o transplante cardíaco.

A terapia gênica contribuiria ao se concentrar na modificação de células, por meio da transferência de ácidos nucleicos ou ribonucleicos. Seu alvo, portanto, é o mecanismo molecular da doença.

A revisão mostra que, até julho de 2023, existiam 26 terapias gênicas aprovadas em diferentes partes do mundo, enquanto outros 2.075 estudos estavam em fase de desenvolvimento.

Estudos dedicados a doenças cardiovasculares, porém, representam uma pequena parcela: apenas 55 do volume total de terapias em desenvolvimento. Destas, apenas 12 se encontravam em testes clínicos.

Um destes estudos mais avançados foi descrito em artigo publicado na revista Nature Medicine por pesquisadores de instituições dos Estados Unidos e da Alemanha. O grupo avaliou duas terapias gênicas, obtendo resultados animadores. Os testes foram feitos em camundongos.

O alvo da pesquisa é um alelo específico da miosina (R403Q), proteína que está relacionada a filamentos musculares e contrações. De acordo com o estudo, este alelo pode ser silenciado e, para isso, foi testado um editor da base adenina (ABE8) e a enzima Cas9 entregue por vírus (AAV9).

“Uma dose de vetores AAV9 duplos, cada um carregando metade de ABE8 e guiado por RNA, corrigiu a variante patogênica em mais de 70% dos cardiomiócitos ventriculares e manteve estrutura e função cardíacas estáveis ​​e normais”, escreveram os autores.

Segundo eles, isso significa que a correção genética permanente de todos os cardiomiócitos (100%) não foi necessária para que houvesse benefícios.

“Demonstramos uma eficiente e durável edição de base in vivo de uma variante patogênica de nucleotídeo. A correção de 70% foi suficiente para prevenir as características morfológicas, histopatológicas e moleculares da cardiomiopatia hipertrófica em camundongos”, concluíram.

Metodologia da pesquisa

Os pesquisadores estudaram partes dos tecidos cardíacos ventriculares em microscópio para verificar o impacto da edição gênica e confirmaram a prevenção da fibrose cardíaca.

No estudo, foram utilizados camundongos com diferentes mutações que permitiram a comparação com pacientes da doença. No caso dos roedores usados como teste (não tratados pela nova técnica), parte desenvolveu a hipertrofia ventricular com 20 a 25 semanas de idade, e parte em 8 a 10 semanas – estes últimos, para simular casos de pacientes com desenvolvimento fulminante da cardiopatia.

A dose de tratamento foi injetada na cavidade torácica nos animais com idade entre 10 e 13 dias. Depois de confirmada a efetivação da edição, a função cardíaca foi estudada por ecocardiografia até o sacrifício, entre 32 e 34 semanas.

A ecocardiografia in vivo realizada após 8 semanas mostrou danos em todos os animais não tratados. Já o coração de camundongos tratados, seja na morfologia ou função, não mostrou indício de problemas.

Pelo contrário, os camundongos tratados permaneceram indistinguíveis dos camundongos saudáveis usados para comparação ao longo das 32 semanas de duração do estudo.

Os dados também indicaram que, com a edição do gene alvo, praticamente nenhuma alteração ocorreu em tecidos extracardíacos. Os testes foram feitos para verificar o potencial de dano celular especialmente em pulmões e fígado.

De acordo com ele, a avaliação sorológica de fígado, enzimas, bilirrubina e globulinas também foram normais. No entanto, como o tratamento é dependente da dose, mais estudos precisam ser feitos para traçar a melhor faixa de benefícios sem riscos.

Possibilidades para o futuro

O desenvolvimento desta linha de tratamento para corrigir variantes patogênicas tem potencial clínico considerável para curar cardiomiopatia hipertrófica e outras doenças cardíacas também relacionadas a fatores genéticos.

“Estabelecemos janelas terapêuticas, riscos e oportunidades em um modelo mamífero para editor de base e intervenções de nuclease Cas9 para prevenir cardiomiopatia hipertrófica. Pode ser a base para curar cardiomiopatias”, afirmaram os autores.

É importante ressaltar que a edição de genes não causou resultados adversos. No entanto, mais estudos longitudinais são necessários, especialmente em animais maiores a fim de confirmar a viabilidade destas intervenções precoces – assim como aquelas feitas em linhagens de células humanas para caracterizar riscos a longo prazo.

Entre os resultados do estudo, observou-se que uma dose de vetores corrigiu a variante patogênica e manteve estrutura e função cardíacas duráveis e normais. Uma dose adicional, porém, trouxe resultados ligeiramente diferentes, sendo necessária a confirmação da melhor dose para o balanço entre risco e benefício.

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Pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), em parceria com a Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), desenvolveram um algoritmo baseado em inteligência artificial capaz de identificar, de forma automática, alterações na espessura da subcamada íntima da artéria carótida – a parede mais fina do vaso que transporta sangue e oxigênio para o cérebro – a partir de imagens de exames de ultrassonografia.

De acordo com um dos responsáveis pela inovação, o cardiologista Wilson Nadruz Junior, da Unicamp, o software para tratamento e análise de imagens usa técnicas baseadas em valores de extinção topológicos e morfologia matemática para limitar regiões de interesse e ressaltar aspectos desejados. “O algoritmo permite que a medição específica da subcamada íntima, geralmente feita por profissionais treinados e em aparelhos de pesquisa, possa ser realizada automaticamente por qualquer ultrassonografista em equipamentos de rotina clínica”.

A tecnologia foi protegida pela Agência de Inovação da Unicamp, com depósito de patente no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI). Atualmente, esse método de segmentação da camada íntima da artéria carótida faz parte do portfólio de tecnologias da Unicamp e está disponível para licenciamento.

Nadruz Junior explica que, atualmente, uma das formas mais precisas para detectar aterosclerose é por meio de uma medida bastante específica da parede das artérias, mais especificamente de uma estrutura conhecida como complexo íntimo-média. “Trata-se, basicamente, da camada mais fina – o tecido íntimo –  e de uma parte mais espessa da artéria carótida.” O problema é que a detecção da aterosclerose é feita por métodos de imagem invasivos, como cateterismo e angiotomografia, comenta o pesquisador, salientando que essas técnicas também são mais caras.

Já o exame de ultrassonografia do pescoço é um método não-invasivo usado há mais de 30 anos para identificar placas capazes de aumentar o risco de doenças cardiovasculares. Além disso, a ultrassonografia possibilita obter a medida do complexo íntimo-média. No entanto, esse exame não consegue diferenciar quando as alterações são causadas por aumento da subcamada íntima (a medida mais específica da aterosclerose) ou devido a aumento da subcamada média, ocasionada pelo crescimento de células musculares e que tem menor valor prognóstico.

Estudos conduzidos na Unicamp e em instituições estrangeiras mostram que alterações na subcamada íntima, que tem mais contato com o sangue, estariam associadas a problemas cardiovasculares mais graves. “O grande gargalo é conseguir detectar, de forma rápida e rotineira, dimensão exata dessa subcamada íntima, exatamente por ela ser bastante tênue”, ressalta Nadruz Junior.  

“A grande sacada é que conseguimos desenvolver um algoritmo alimentado por meio de imagens de carótidas registradas em aparelhos de ultrassom de rotina, que faz a medição da camada íntima”, explica Nadruz Junior. “Analisamos por volta de 200 imagens e, recentemente, conseguimos a patente da tecnologia.”

O desenvolvimento da pesquisa também contou com as colaborações dos professores José Roberto Matos Souza (da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp), Rangel Arthur (da Faculdade de Tecnologia da Unicamp) e Alexandre Silva (da Universidade Federal de Santa Catarina). 

“É importante deixar claro que essa ferramenta pode ajudar na estratificação de risco, que sempre será feita junto com a avaliação clínica. De maneira nenhuma é algo que vai substituir a atuação do médico”, alerta Nadruz Junior. “Nunca a avaliação clínica do paciente deixará de ser importante.”

Ao mesmo tempo, isso não significa que aquele tradicional exame de carótida, que sempre vem acompanhado das análises de sangue e de outros laudos de imagens, não esteja com os dias contados. “A ideia é que no futuro esse algoritmo esteja embarcado nos exames de ultrassonografia. Portanto, o exame tradicional, apesar de ter sido muito importante nas últimas três décadas, poderá ser substituído”, avalia o pesquisador da Unicamp.

O grupo que desenvolveu a tecnologia acredita que a aplicação comercial do software será atrativa, inclusive porque ele poderá ser usado em qualquer tipo de aparelho e não requer nenhum treinamento especial. “É uma tecnologia com enorme potencial na prevenção, tratamento precoce e redução de doenças cardiovasculares futuras”, diz Nadruz Junior. 

A medição da subcamada íntima atualmente é feita apenas por profissionais especialmente treinados e que precisam usar equipamentos de pesquisa disponíveis apenas em laboratórios acadêmicos.

“Foram cinco anos de trabalho e os pesquisadores da área da inteligência artificial mandaram muito bem. Não é simples fazer o que fizeram. O pessoal conseguiu incrementar bastante a questão da interpretação das imagens de ultrassom”, avalia o pesquisador. 

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