11.08.2026 Oncologia

Imunoterapia contra o câncer enfrenta desafios com o envelhecimento

Envelhecimento do sistema imune pode alterar a resposta ao tratamento; pesquisadores defendem avaliar a idade imunológica, e não apenas a idade cronológica

Gilberto Stam

Mãos de uma pessoa idosa e de uma pessoa mais jovem entrelaçadas, em imagem que remete ao cuidado e ao envelhecimento.

Embora a imunoterapia tenha revolucionado o tratamento do câncer nas últimas décadas, com benefícios de longo prazo em diversos tipos de tumores, seus avanços têm sido menos expressivos entre os idosos, a população com maior prevalência da doença, aponta um estudo de revisão publicado em junho na revista Trends in Cancer.

Essa faixa etária é a mais afetada pela doença: segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA), cerca de 60% dos diagnósticos de câncer no país ocorrem em pessoas com 60 anos ou mais, e aproximadamente 70% das mortes causadas pela doença acontecem em idosos.

Um sistema imune que envelhece de forma desigual

Os pesquisadores propõem uma avaliação mais ampla do estado de saúde e do sistema imunológico dos idosos, hoje frequentemente sub-representados nos ensaios clínicos, em parte por causa de comorbidades que limitam a elegibilidade para os estudos, e da maior frequência de efeitos adversos nessa faixa etária.

“Como a incidência do câncer continua a aumentar com a idade, compreender como o envelhecimento do sistema imunológico se relaciona com a biologia do tumor tornou-se um desafio central na oncologia”, escrevem os autores da pesquisa.

Segundo eles, esse processo “está associado a uma remodelação sistêmica do sistema imunológico, caracterizada por alterações na hematopoiese, involução do timo, inflamação crônica de baixo grau e disfunção imunológica intrínseca às células”.

Entre essas mudanças, o envelhecimento leva a alterações na hematopoiese (processo biológico de formação das células sanguíneas, entre elas os leucócitos) e à involução do timo, órgão onde os linfócitos T amadurecem.

O resultado é a perda de eficácia da chamada vigilância tumoral: a capacidade do sistema imunológico de monitorar constantemente o corpo, identificar células que sofreram mutações cancerígenas e destruí-las antes que comecem a se multiplicar.

Além da pequena proporção de idosos incluída nos ensaios clínicos, os estudos costumam tratar esse grupo como homogêneo, quando, na prática, há grande variabilidade na capacidade imunológica entre pessoas da mesma faixa etária.

Uma pessoa de 75 anos pode ter o sistema imunológico parecido ao de alguém mais jovem ou já apresentar imunossenescência avançada.

Nem todas as imunoterapias são igualmente afetadas

Essa heterogeneidade também ajuda a explicar por que diferentes tipos de imunoterapia respondem de forma distinta ao envelhecimento.

Os inibidores de checkpoint imunológico (medicamentos que bloqueiam as proteínas PD-1 e CTLA-4, hoje a modalidade mais usada na prática clínica) mantêm eficácia igual ou até superior em pacientes mais velhos, segundo análises retrospectivas citadas pelos autores; alguns estudos mostram respostas mais fortes ao tratamento entre pacientes acima de 60 anos.

Já as terapias celulares, como o CAR-T, em que células de defesa do próprio paciente são modificadas em laboratório para atacar o tumor, e as vacinas contra o câncer têm eficácia mais claramente reduzida em idosos.

Segundo os autores, isso acontece porque essas abordagens dependem diretamente da vitalidade das células de defesa do paciente: com o envelhecimento, os linfócitos T usados nessas terapias acumulam disfunções mitocondriais e perdem características de “célula-tronco” essenciais para uma resposta antitumoral duradoura.

Avaliação personalizada no lugar da exclusão automática

Em vez de excluir os mais velhos automaticamente dos estudos, os autores defendem que seja feita uma avaliação detalhada do estado de saúde de cada paciente, com o tratamento aplicado de forma personalizada.

O que entraria na avaliação personalizada do idoso

1. Composição das células de defesa: Perfil e funcionalidade dos linfócitos e demais células do sistema imunológico.
2. Assinaturas inflamatórias: Marcadores da inflamação crônica de baixo grau associada ao envelhecimento (inflammaging).
3. Estado metabólico: Alterações no metabolismo celular que afetam diretamente a resposta imune.
4. Índice de fragilidade física: Incluindo a perda de massa muscular (sarcopenia).

Assim, seria possível identificar quais pacientes têm mais chances de responder bem às imunoterapias. Nos idosos mais fragilizados, os autores propõem o desenvolvimento de novas abordagens capazes de rejuvenescer a função do sistema imunológico.

Vitalidade imune

Para propor novas estratégias de rejuvenescimento do sistema imunológico, os autores se apoiaram em evidências pré-clínicas já publicadas. Uma das abordagens mais promissoras atua diretamente sobre as mitocôndrias das células-tronco hematopoiéticas, responsáveis por gerar as demais células do sangue e do sistema imune.

Com o envelhecimento, essas células-tronco perdem parte da capacidade de eliminar mitocôndrias defeituosas, processo chamado de mitofagia.

O acúmulo de mitocôndrias disfuncionais aumenta a produção de radicais livres e favorece a chamada tendência mieloide: em vez de manter um equilíbrio entre células mieloides e linfócitos T e B, as células-tronco envelhecidas passam a produzir principalmente células mieloides, associadas à inflamação crônica.

Em modelos animais, estimular a reciclagem das mitocôndrias ou reverter essa disfunção restaurou tanto o metabolismo quanto a capacidade dessas células-tronco de regenerar linfócitos.

Outra frente estudada é o bloqueio de citocinas inflamatórias, como as interleucinas IL-1 e IL-6, ligadas à inflamação crônica de baixo grau conhecida como inflammaging.

Em modelos pré-clínicos de envelhecimento hematopoiético, medicamentos que bloqueiam o receptor de IL-1, como a anakinra, já usada no tratamento de doenças reumatológicas, e substâncias que inibem o inflamassoma NLRP3, um complexo de proteínas que desencadeia respostas inflamatórias, reduziram a tendência mieloide das células-tronco envelhecidas.

Um estudo de 2024 publicado na revista Nature mostrou que pesquisadores eliminaram seletivamente, em camundongos idosos, as células-tronco hematopoiéticas já enviesadas para a produção de células mieloides.

Isso foi suficiente para rejuvenescer todo o perfil imunológico dos animais, que passaram a produzir mais linfócitos T e B ainda não expostos a antígenos e apresentaram menos marcadores de declínio imunológico ligado à idade.

Estratégias voltadas a restaurar a saúde mitocondrial também vêm sendo testadas diretamente em linfócitos T e em células natural killer (NK), cuja capacidade de destruir células tumorais também declina com a idade por causa de disfunções mitocondriais semelhantes.

Eliminar, em camundongos idosos, as células-tronco hematopoiéticas enviesadas para a produção de células mieloides foi suficiente para rejuvenescer todo o perfil imunológico dos animais.

Para os autores, unir esse tipo de intervenção a uma avaliação mais precisa do estado imunológico de cada paciente é o caminho para tornar a imunoterapia tão eficaz em idosos quanto já é em pacientes mais jovens.

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