06.07.2026 Terapias Avançadas

CAR-T in vivo: como a terapia produz células contra o câncer dentro do próprio corpo

Abordagem experimental usa vetores virais e nanopartículas para reprogramar células imunes diretamente no organismo, sem fabricar as células em laboratório

Rodrigo de Oliveira Andrade

Fotomicrografia colorida de lâmina histológica, com coloração em tons de roxo, azul e rosa, mostra grande quantidade de células com núcleos arredondados ou irregulares agrupadas lado a lado, intercaladas por algumas hemácias em vermelho

A terapia com células CAR-T (linfócitos T modificados para expressar um receptor quimérico de antígeno) tem ampliado a sobrevida e o tempo livre de progressão da doença em pacientes com tumores hematológicos.

Atualmente, todos os produtos CAR-T aprovados são fabricados fora do corpo do paciente, em um processo conhecido como ex vivo: células T são coletadas do sangue do próprio indivíduo, ativadas e modificadas geneticamente em laboratório para expressar o CAR, expandidas e depois reinfundidas no organismo.

Apesar dos resultados clínicos relevantes, esse processo enfrenta limitações conhecidas: tempo de fabricação longo, vida útil curta do produto, necessidade de quimioterapia prévia para reduzir as células imunes do paciente (a chamada linfodepleção) e custo elevado.

Uma alternativa em desenvolvimento é produzir as células CAR-T diretamente dentro do corpo do paciente, abordagem chamada de in vivo.

Diferentes estratégias para gerar células CAR-T e outras células imunes diretamente no organismo vêm sendo testadas, e resultados pré-clínicos indicam que essa abordagem pode abrir um novo caminho na imunoterapia contra o câncer.

A avaliação consta de uma revisão de literatura publicada na revista Cancer Research, assinada por pesquisadores do City of Hope National Medical Center e da Universidade da Califórnia em Irvine (UC Irvine), nos Estados Unidos, que analisaram as estratégias atuais de engenharia in vivo de células imunes CAR.

O foco estava nos tipos de vetores utilizados e nos métodos empregados para direcionar a modificação genética a tipos celulares específicos.

Tecnologia em estágio inicial

Segundo os autores da revisão, a tecnologia ainda está em estágio inicial. Os primeiros ensaios clínicos em humanos com essa estratégia, para casos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário e de lúpus eritematoso sistêmico grave e resistente a tratamentos convencionais, são recentes.

Desafios relacionados à entrega precisa, segura e eficiente dos genes do CAR ainda precisam ser superados.

Um dos principais obstáculos é a ausência da linfodepleção: sem essa etapa preparatória, usada nas terapias CAR-T convencionais para favorecer a expansão das células CAR-T e reduzir a carga tumoral, as células geradas diretamente no corpo podem ter mais dificuldade para se expandir e permanecer ativas por tempo suficiente.

Ainda assim, estudos em primatas não humanos mostraram resultados encorajadores.

Em um deles, uma única infusão de um vetor lentiviral direcionado à proteína CD3, presente na superfície dos linfócitos T, foi capaz de estimular a expansão de células CAR-T no organismo e manter a redução de células B por até dez semanas, sem necessidade de linfodepleção prévia.

Outro aspecto da tecnologia considerado promissor é a possibilidade de reprogramar tipos de células imunes hoje de difícil manipulação pelas técnicas de laboratório convencionais, como neutrófilos de vida curta, linfócitos inatos e subtipos especializados de células dendríticas.

Essas células desempenham funções importantes na regulação do sistema imunológico e na progressão de doenças, mas permaneciam fora do alcance das plataformas CAR tradicionais.

Segurança ainda em avaliação

Um ponto de atenção dessas terapias é a toxicidade, que variou entre os ensaios clínicos analisados pelos autores. No estudo com o candidato ESO-T01, voltado ao mieloma múltiplo, todos os quatro pacientes apresentaram reações agudas após a infusão.

Além disso, três pacientes precisaram de suporte com medicamentos vasopressores para estabilizar a pressão arterial, e três desenvolveram síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 3, quadro inflamatório potencialmente grave associado às terapias CAR-T. Todos os casos, no entanto, foram controlados com glicocorticoides.

Já no ensaio com a terapia experimental HN2301, voltada ao lúpus eritematoso sistêmico refratário, não foram registrados casos graves de SRC nem de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) entre os cinco pacientes tratados.

Houve aumento de marcadores inflamatórios, como proteína C-reativa e interleucina-6, em parte dos pacientes, e três deles receberam uma dose do medicamento tocilizumabe para controlar sintomas leves de SRC.

Segundo os autores, os resultados sugerem que, embora efeitos tóxicos relacionados à infusão possam ocorrer nas terapias CAR-T in vivo, eles tendem a ser administráveis com as intervenções médicas atualmente disponíveis e não parecem representar, até o momento, uma limitação central ao avanço da tecnologia.

O avanço das terapias CAR-T produzidas diretamente no organismo dependerá do desenvolvimento de métodos mais precisos de entrega genética, de estratégias que aumentem a segurança do tratamento e de abordagens capazes de prolongar a funcionalidade das células T modificadas, escrevem os autores da revisão.

Para os pesquisadores, à medida que as terapias CAR-T in vivo avancem para novos ensaios clínicos, será fundamental estabelecer marcos regulatórios e diretrizes éticas robustas, que garantam a incorporação segura e eficaz dessas inovações à prática clínica e, no horizonte, ampliem o acesso a um número maior de pacientes.

Como funciona a produção de células CAR-T

1. Ex vivo (modelo atual aprovado): Células T são coletadas do sangue do paciente, ativadas e modificadas geneticamente em laboratório para expressar o receptor CAR, depois expandidas e reinfundidas — processo que pode levar semanas e exige quimioterapia prévia (linfodepleção).
2. In vivo, com vetores virais: Vírus modificados (como vetores lentivirais) são injetados diretamente no paciente e entregam o gene do CAR às células T já circulantes no corpo, sem necessidade de coleta de sangue ou expansão laboratorial.
3. In vivo, com nanopartículas: Nanopartículas lipídicas carregam moléculas de RNA mensageiro com as instruções do CAR e as entregam às células T no próprio organismo, gerando uma expressão temporária do receptor — útil sobretudo para doenças autoimunes, em que o efeito não precisa ser permanente.
4. Linfodepleção dispensada: Ao reaproveitar as células T já existentes no paciente, a abordagem in vivo elimina, ao menos nos estudos atuais, a etapa de quimioterapia preparatória usada na terapia convencional.
5. Acompanhamento de segurança: Como a tecnologia é recente, os participantes dos ensaios clínicos em curso são monitorados de perto para reações à infusão e sinais de inflamação excessiva.

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