A avaliação é do biólogo Martin Bonamino, chefe do Programa de Imunoterapia Celular e Gênica do Instituto Nacional de Câncer (INCA), presidente da Associação Brasileira de Terapia Celular e Gênica e chair do Outreach Committee da American Society of Gene & Cell Therapy.

Entre os avanços mais importantes dessa área estão as terapias com células CAR-T, que utilizam células de defesa modificadas em laboratório para reconhecer e atacar o câncer. 

A estratégia já alcançou resultados expressivos no tratamento de alguns cânceres hematológicos, como leucemias, linfomas e mieloma múltiplo. 

Sua expansão, no entanto, ainda esbarra em desafios como a duração da resposta ao tratamento, a aplicação em tumores sólidos e os altos custos de produção, um obstáculo especialmente relevante para sua incorporação aos sistemas públicos de saúde.

Em entrevista ao Science Arena, Bonamino analisa os caminhos para ampliar e prolongar a eficácia das terapias CAR-T, as perspectivas de sua aplicação em tumores sólidos e o potencial do Brasil para desenvolver e produzir terapias avançadas. 

O pesquisador também discute as estratégias para ampliar o acesso a esses tratamentos e explica por que considera a edição genética uma das tecnologias com maior potencial para transformar a medicina nos próximos anos.

Science Arena – As terapias CAR-T transformaram o tratamento de alguns cânceres hematológicos. Quais são os principais desafios para ampliar e prolongar esses resultados e reproduzi-los nos tumores sólidos?

Martin Bonamino – Nos cânceres hematológicos, um dos principais desafios é que as células CAR-T nem sempre permanecem tempo suficiente no organismo para eliminar todas as células tumorais. Isso está relacionado à qualidade das células T coletadas do próprio paciente para fabricar o tratamento. 

Como esses pacientes geralmente já passaram por várias terapias, suas células podem estar menos funcionais. Para contornar o problema, as células podem ser coletadas mais precocemente ou obtidas de doadores saudáveis.

Outro mecanismo de resistência ocorre quando as células tumorais deixam de expressar o alvo reconhecido pelas CAR-T, tornando-se invisíveis ao sistema imune. Uma estratégia para superar essa limitação é desenvolver células CAR-T capazes de reconhecer mais de um alvo tumoral.

Nos tumores sólidos, além desses desafios, o próprio microambiente do tumor costuma bloquear a ação dos linfócitos antitumorais. Modificações adicionais nas células CAR-T podem torná-las mais resistentes a esses mecanismos de defesa. 

Os primeiros resultados são promissores, mas as taxas de sucesso ainda permanecem inferiores às observadas nos cânceres do sangue.

O Brasil consegue ser um dos protagonistas no desenvolvimento de terapias celulares e gênicas ou ainda depende excessivamente de tecnologias produzidas no exterior?

O Brasil tem capacidade para desenvolver e produzir no campo das terapias avançadas (que englobam as terapias celulares e gênicas). Dependemos menos de tecnologias no exterior e mais dos insumos que são produzidos fora. 

Não há equivalentes na produção nacional e eles apresentam altos custos e muita demora para chegar ao país quando adquiridos. Isso reduz a competitividade do Brasil para o desenvolvimento de novas terapias. 

No entanto, o país tem uma capacidade de orquestrar ações nacionais com o respaldo do Ministério da Saúde que outros países não possuem, incluindo a produção de insumos críticos para estas terapias avançadas. Esse arranjo pode tornar o Brasil mais competitivo e colocá-lo em posição de destaque global.

Qual é o maior obstáculo para democratizar o acesso às terapias CAR-T e fazê-las chegar a um número maior de pacientes?

Neste momento, temos alguns desafios grandes. O primeiro deles é o valor que está sendo cobrado para o preparo desta terapia por cada paciente. A alternativa adotada pelo país vem sendo produzir a terapia localmente, em centros especializados. 

O que se tem hoje de resultados sobre custo-efetividade em torno das terapias celulares?

Ainda com estes valores elevados de comercialização, estas terapias possuem um perfil bastante favorável de segurança e toxicidade e um resultado de desfecho muito positivo. Intervenções como as terapias com células CAR-T apresentam custos elevados, mas também menos complicações (e potencialmente menor custo) quando comparados a alternativas terapêuticas mais agressivas, como é o caso do transplante de medula óssea a partir de doadores. 

O barateamento do processo de produção das células CAR-T e a eventual maior potência antitumoral das células CAR-T geradas mais recentemente tendem a aumentar ainda mais este perfil de custo-efetividade, através da redução de custos e melhoria dos desfechos.

Os modelos celulares e tecnologias de modificação genética podem ajudar a entender melhor outras doenças, além do câncer?

Sem dúvida. As tecnologias de edição genética são hoje uma das principais ferramentas para estudar doenças. Elas permitem criar modelos biológicos que reproduzem essas condições em laboratório e avaliar se terapias gênicas em desenvolvimento podem beneficiar pacientes com doenças de origem genética. 

Essa forma rápida e direta de compreender a doença e testar possíveis soluções está revolucionando a medicina.

Entre edição gênica, células universais e inteligência artificial, qual tecnologia tem maior potencial para transformar a pesquisa biomédica e a prática clínica nos próximos anos?

Acredito que a edição genética será o principal fator nessa equação. Ela está na base da criação de células universais e pode ter seu desenvolvimento acelerado por ferramentas de inteligência artificial.

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Atualmente, todos os produtos CAR-T aprovados são fabricados fora do corpo do paciente, em um processo conhecido como ex vivo: células T são coletadas do sangue do próprio indivíduo, ativadas e modificadas geneticamente em laboratório para expressar o CAR, expandidas e depois reinfundidas no organismo. 

Apesar dos resultados clínicos relevantes, esse processo enfrenta limitações conhecidas: tempo de fabricação longo, vida útil curta do produto, necessidade de quimioterapia prévia para reduzir as células imunes do paciente (a chamada linfodepleção) e custo elevado.

Uma alternativa em desenvolvimento é produzir as células CAR-T diretamente dentro do corpo do paciente, abordagem chamada de in vivo. 

Diferentes estratégias para gerar células CAR-T e outras células imunes diretamente no organismo vêm sendo testadas, e resultados pré-clínicos indicam que essa abordagem pode abrir um novo caminho na imunoterapia contra o câncer. 

A avaliação consta de uma revisão de literatura publicada na revista Cancer Research, assinada por pesquisadores do City of Hope National Medical Center e da Universidade da Califórnia em Irvine (UC Irvine), nos Estados Unidos, que analisaram as estratégias atuais de engenharia in vivo de células imunes CAR. 

O foco estava nos tipos de vetores utilizados e nos métodos empregados para direcionar a modificação genética a tipos celulares específicos.

Tecnologia em estágio inicial

Segundo os autores da revisão, a tecnologia ainda está em estágio inicial. Os primeiros ensaios clínicos em humanos com essa estratégia, para casos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário e de lúpus eritematoso sistêmico grave e resistente a tratamentos convencionais, são recentes. 

Um dos principais obstáculos é a ausência da linfodepleção: sem essa etapa preparatória, usada nas terapias CAR-T convencionais para favorecer a expansão das células CAR-T e reduzir a carga tumoral, as células geradas diretamente no corpo podem ter mais dificuldade para se expandir e permanecer ativas por tempo suficiente.

Ainda assim, estudos em primatas não humanos mostraram resultados encorajadores. 

Em um deles, uma única infusão de um vetor lentiviral direcionado à proteína CD3, presente na superfície dos linfócitos T, foi capaz de estimular a expansão de células CAR-T no organismo e manter a redução de células B por até dez semanas, sem necessidade de linfodepleção prévia.

Outro aspecto da tecnologia considerado promissor é a possibilidade de reprogramar tipos de células imunes hoje de difícil manipulação pelas técnicas de laboratório convencionais, como neutrófilos de vida curta, linfócitos inatos e subtipos especializados de células dendríticas. 

Essas células desempenham funções importantes na regulação do sistema imunológico e na progressão de doenças, mas permaneciam fora do alcance das plataformas CAR tradicionais.

Segurança ainda em avaliação

Um ponto de atenção dessas terapias é a toxicidade, que variou entre os ensaios clínicos analisados pelos autores. No estudo com o candidato ESO-T01, voltado ao mieloma múltiplo, todos os quatro pacientes apresentaram reações agudas após a infusão.

Além disso, três pacientes precisaram de suporte com medicamentos vasopressores para estabilizar a pressão arterial, e três desenvolveram síndrome de liberação de citocinas (SRC) de grau 3, quadro inflamatório potencialmente grave associado às terapias CAR-T. Todos os casos, no entanto, foram controlados com glicocorticoides.

Já no ensaio com a terapia experimental HN2301, voltada ao lúpus eritematoso sistêmico refratário, não foram registrados casos graves de SRC nem de síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS) entre os cinco pacientes tratados. 

Houve aumento de marcadores inflamatórios, como proteína C-reativa e interleucina-6, em parte dos pacientes, e três deles receberam uma dose do medicamento tocilizumabe para controlar sintomas leves de SRC.

Segundo os autores, os resultados sugerem que, embora efeitos tóxicos relacionados à infusão possam ocorrer nas terapias CAR-T in vivo, eles tendem a ser administráveis com as intervenções médicas atualmente disponíveis e não parecem representar, até o momento, uma limitação central ao avanço da tecnologia.

Para os pesquisadores, à medida que as terapias CAR-T in vivo avancem para novos ensaios clínicos, será fundamental estabelecer marcos regulatórios e diretrizes éticas robustas, que garantam a incorporação segura e eficaz dessas inovações à prática clínica e, no horizonte, ampliem o acesso a um número maior de pacientes.

Como funciona a produção de células CAR-T

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Os interessados devem enviar e-mail para crio.einstein@gmail.com com os seguintes documentos:

• Curriculum Vitae;
• Carta de interesse;
• Dois nomes a serem consultados para recomendação.

A vaga está aberta a brasileiros e estrangeiros. A pessoa selecionada receberá Bolsa de Pós-Doutorado da Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) no valor de R$ 12.000,00 mensais, além de reserva técnica equivalente a 10% do valor anual da bolsa – para atender a despesas imprevistas e diretamente relacionadas à atividade de pesquisa.

Os requisitos mínimos exigidos são:

• Proatividade;
• Capacidade de trabalhar de forma independente e em equipe;
• Experiência prévia em técnicas de biologia molecular;
• Experiência prévia em análises de dados utilizando ferramentas de bioinformática;
• Experiência comprovada em scRNASeq (protocolos experimentais e análise de dados) será determinante.

O bolsista utilizará diversas abordagens experimentais para elucidar o perfil imunológico sistêmico e local e o perfil genético de tumores de pacientes com câncer de pulmão. A finalidade é identificar moléculas, células imunes e redes responsáveis pela indução de uma resposta antitumoral eficaz vs. uma resposta deficiente após intervenção terapêutica em coortes prospectivas e retrospectivas.

CLIQUE AQUI para saber mais sobre a vaga.

Sobre o CRIO

O Center for Research in Immuno-oncology (CRIO) foi estabelecido em 2022 a partir e uma cooperação científica entre o Hospital Israelita Albert Einstein, o A.C. Camargo Cancer Center, a Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto, o Hospital Vila Santa Catarina e a farmacêutica GlaxoSmithKline (GSK).

Dirigido pelo imunologista norte-americano Kenneth J. Gollob, o CRIO tem como principal objetivo gerar conhecimento que auxilie a superar limitações da chamada imunoterapia.

Imunoterapias ou terapias que visam combater o avanço do câncer pela recuperação ou potencialização do próprio sistema imunológico do paciente provaram funcionar em vários tipos de câncer.

Entretanto, dependendo do tumor, entre 12% e 60% da população não responde ou tem uma baixa resposta ao tratamento. Outra questão são os efeitos colaterais.

Assim, o principal foco científico do CRIO é descobrir e validar alvos imunoreguladores com potencial para induzir fortes respostas anticancerígenas.

Para mais informações, acesse https://crio.einstein.br/

Processo FAPESP: 21/00408-6.

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O câncer de pulmão é responsável por 1,6 milhão de mortes por ano – a maior taxa de mortalidade entre todos os tipos de câncer. Dos pacientes com câncer de pulmão, 85% têm NSCLC.

Arantes é formada em biotecnologia pela Universidade Estadual Paulista (Unesp) e doutora em Ciências da Saúde pela Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), com pós-doutorados no Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do HCB e na Universidade de Pittsburgh, nos Estados. Nessa entrevista, ela fala sobre sua pesquisa e explica o que são checkpoints imunológicos.

Qual é a finalidade de sua pesquisa e o que ela busca resolver?

Lidia Arantes – O objetivo da pesquisa que coordeno é identificar marcadores capazes de distinguir pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas respondedores daqueles pacientes não-respondedores à imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico. Em outras palavras, queremos diferenciar os pacientes que respondem ou não respondem à imunoterapia.

A imunoterapia é especialmente indicada para pacientes com doença avançada e metastática. Apesar da alta taxa de resposta à imunoterapia, alguns não respondem – ou adquirem resistência. Assim, nosso projeto visa à caracterização da composição do sistema imune que impulsiona ou impede respostas efetivas a essa terapia.

Nosso objetivo, portanto, é aumentar a taxa de resposta e a qualidade de vida dos pacientes, e o que viabiliza isso é entender como o sistema de defesa do corpo ajuda ou atrapalha a resposta à terapia.

O que são checkpoints imunológicos?

Os checkpoints imunológicos funcionam como mecanismos de defesa e de modulação da resposta imune, pois são capazes de evitar respostas inflamatórias excessivas ou até mesmo a autoimunidade, após as células de defesa terem encontrado antígenos estranhos e iniciado as cascatas de proliferação das células imunes. Esses “pontos de verificação”, que são expressos em diferentes células do nosso corpo, modulam a homeostase de sinais co-estimulatórios e co-inibitórios, importantes para manter a tolerância imunológica. Ajudam a regular a resposta imunológica, funcionando como pontos de verificação que evitam respostas inflamatórias excessivas, ou “calibram” sinais estimulatórios e inibitórios que mantêm a resposta imune equilibrada.

Quais são as especificidades do carcinoma de pulmão de células não pequenas?

O câncer de pulmão de células não pequenas corresponde a 85% dos casos de câncer de pulmão, e pode ser subdividido em três principais tipos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células grandes.

O crescimento tumoral é mais lento, o que possibilita o diagnóstico em estágios iniciais. Além disso, as altas taxas de incidência do adenocarcinoma podem estar relacionadas à amplitude do acometimento desse tumor, uma vez que afeta homens e mulheres, fumantes ou não fumantes, independentemente da idade.

O segundo mais incidente é o carcinoma de células escamosas, representando de 25% a 30% de todos os casos. Este é fortemente relacionado ao tabagismo e apresenta origem nas células basais do epitélio das vias aéreas. O terceiro mais incidente é o carcinoma de células grandes, que representa cerca de 5% a 10% dos casos.

Quais os resultados preliminares já obtidos?

No momento ainda estamos fazendo a inclusão prospectiva dos pacientes no estudo, com a coleta de amostras biológicas. Esta coorte [amostra de pacientes incluídos no estudo] é composta por 52,6% de pacientes do sexo masculino, com idade variando de 51 a 66 anos. Apenas 15,8% dos pacientes declararam nunca terem fumado, seguidos por 47,4% de pacientes que são ex-fumantes e 21% que são fumantes ativos. O tipo histológico mais prevalente foi o adenocarcinoma com 68,4% dos casos, seguido de 26,3% de carcinoma de células escamosas. Nesta casuística, predominou-se o estadiamento [etapa da doença] avançado, sendo 52,6% estádio III e 47,4% estádio IV. O tecido fixado em formalina e embebido em parafina mostrou positividade para PD-L1 em ​​57,9% dos casos e mutação KRAS em 31,6%.

O que significa “positividade para PD-L1”?

Significa a presença dessa proteína na superfície das células tumorais, que faz com que o corpo não reconheça tais células como alteradas. Alteração no gene KRAS leva à ativação contínua da proteína, fazendo com que as células cresçam e se dividam de forma descontrolada. Além disso, o medicamento pembrolizumabe (52,6%) foi o tratamento mais frequente, seguido de durvalumabe (31,6%) e nivolumabe (10,5%).

Novas análises estão em andamento e os resultados obtidos poderão ser aplicados na prática clínica, permitindo um melhor desenho prognóstico, além do desenvolvimento de novos regimes terapêuticos, contribuindo para melhores taxas de sobrevida e qualidade de vida. Embora a imunoterapia represente um grande avanço no tratamento do NSCLC, ainda apresenta desafios que precisam ser superados para beneficiar um maior número de pacientes.

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